我院姜艳军/刘运亭Angew｜工程化胺脱氢酶催化α-(杂)芳基烷基酮的直接不对称还原胺化

01.摘要

手性α-(杂)芳基伯胺是许多药物和天然产物的核心骨架和常用的合成砌块，在药物研发领域具有重要的应用价值。α-(杂)芳基酮的直接不对称还原胺化是合成该类化合物最直接的方法。然而，杂原子的配位效应和杂芳环的不稳定性，使该方法极具挑战性。生物催化法是解决上述问题的有效途径，但仍鲜有报道。

近日，我院姜艳军教授和刘运亭副教授等通过酶分子挖掘与改造，获得了活性高且底物谱广的胺脱氢酶突变体（Ja-AmDH），实现了酶催化α-(杂)芳基烷基酮的直接不对称还原胺化，并应用于药物分子和手性配体关键中间体的高效不对称合成，为手性α-(杂)芳基伯胺的高效不对称合成提供了一种简便的方法。

02.内容

作者通过基因挖掘获得了一个来源于Jeotgalicoccus aerolatus的胺脱氢酶，并分析了酶分子的氨基酸序列。作者基于理性设计对酶分子进行定点突变改造，扩大了活性口袋并增加了底物入口的疏水性，从而提高了酶的活性，拓宽了底物谱。其中，最优突变体Ja-AmDH-M33对吡啶、噻吩、呋喃、噻唑、嘧啶等取代的α-杂芳基烷基酮具有优异的催化活性和对映选择性（>99% ee），对烷基位阻较大的底物也表现出非常理想的催化性能。

最后，作者利用该胺脱氢酶通过一步反应实现了多个药物分子和手性配体关键中间体的规模化制备。底物浓度在1000 mM时，胺脱氢酶仍具有较好的催化活性，该条件下TON高达15000。因此，该胺脱氢酶在合成化学和药物研发领域具有良好的应用潜力。

上述工作已在Angew. Chem. Int. Ed.上发表（doi.org/10.1002/anie.202202264）。文章的第一作者是我院的孔维茜博士，通讯作者是我院的姜艳军教授和刘运亭副教授。研究工作得到国家重点研发计划（2021YFC2104100）、国家自然科学基金（22178083、22078081和21901058）等项目的支持。